Tal como tem sido descrito, a DOX é muito eficaz contra vários tumores, mas também demonstrou ser tóxica a vários níveis, nomeadamente cardíaco. Desde o início da sua utilização que é dos efeitos indesejáveis mais associados à terapêutica com DOX [6]. Este fármaco provoca uma cardiomiopatia que leva a manifestações clínicas agudas ou crónicas [6] As manifestações agudas ocorrem pouco tempo depois do início da terapia com DOX e podem ser clinicamente controláveis e reversíveis; as crónicas manifestam-se mais tarde, são dose-dependentes e culminam em insuficiência cardíaca, com uma incidência de mortalidade elevada. [6] No caso das manifestações crónicas, estas têm maior impacto em sobreviventes de cancro pediátrico (10% destes pacientes vão desenvolver cardiomiopatia relacionada com a DOX até 15 anos após o fim da quimioterapia) [4].
Existem múltiplos mecanismos envolvidos na cardiomiopatia induzida por DOX. Não estão perfeitamente elucidados mas os dados disponíveis associam fortemente a cardiotoxicidade da DOX à sua interação com a mitocôndria [3,4,6]. Este fármaco tem alta afinidade a cardiolipina, um fosfolípido específico da membrana interna da mitocôndria [3,6]. Uma vez acumulado na mitocôndria este fármaco exerce os seus efeitos deletérios de 3 formas: [2]
Toxicidade
a) Inibição da produção de energia:
A associação da DOX à cardiolipina bloqueia a ligação da creatina cinase à membrana interna mitocondrial [6], que indirectamente altera a transcrição de genes que codificam para enzimas especificas para o tecido cardiaco que são importantes na produção de energia. [3]
O tecido cardíaco tem uma grande necessidade de energia, razão pela qual os cardiomiocitos tem uma densidade elevada de mitocôndrias por volume em comparação com outros tecidos. Desta forma, qualquer interferência com a maquinaria de produção de ATP vai claramente afectar toda a fisiologia do coração [2].
b) Estimulação da produção de espécies reactivas de oxigénio (ROS):
Tendo em conta a estrutura química da DOX, é possível constatar a presença de uma quinona, que facilmente pode aceitar um electrão e induzir um ciclo de oxidação-redução. Deste modo, a DOX pode aceitar os electrões da cadeia transportadora de eletrões (desviando-os do complexo I) ficando reduzida a um radical semi-quinona, provocando a redução de O2 para voltar à forma de quinona. Este processo pode levar à oxidação da glutationa (GSH) e do DNA mitocondrial (mtDNA) e à formação de ROS. [3] As ROS podem reagir com biomoléculas mitocondriais, como lípidos, proteínas ou ácidos nucleicos. O coração tem baixos níveis de antioxidantes como GSH, GSH peroxidase, superoxido dismutase, e catalase, pelo que é vulnerável ao ataque pelas ROS [3]
Sabe-se que a DOX reage com o DNA mitocondrial (mtDNA) formando aductos que interferem com a função normal da mitocôndria expressão de proteínas e peroxidação de lípidos [6] O dano no mtDNA terá impacto na síntese de novos componentes mitocondriais, podendo assim comprometer a capacidade das mitocôndrias cardíacas de funcionarem como unidades eficientes de produção de energia. [3]
c) Indução do poro transitório de permeabilidade (PTP):
A oxidação de resíduos tiol das proteínas mitocondriais é um regulador critico para a indução do (PTP). O PTP é um canal não-selectivo que une as membranas interna e externa da mitocôndria e é modulado por vários fatores fisiológicos Uma vez aberto, este canal leva a uma permeabilização não selectiva da membrana interna, que acaba por levar a uma indução da libertação do citocromo c e dar inicio ao processo de apoptose por activação da cascata das caspases. O PTP é tipicamente promovido pela acumulação de Ca2+ na matriz. No entanto, sendo o stress oxidativo também um indutor do PTP, é de esperar que haja uma relação entre a DOX e a abertura do PTP. [6]
Fig. 3: esquema representativo da cardiotoxicidade da Doxorrubicina. [3]
UC: Toxicologia 12/13